L'ésylate de nintedanib est un dérivé synthétique de l'indolinone formulé sous forme de sel d'éthylsulfate, fonctionnant comme un inhibiteur intracellulaire des récepteurs tyrosine kinases. Il cible les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes et les récepteurs du facteur de croissance dérivés des plaquettes-, aux côtés des kinases Src et Flt-3. La matière première est synthétisée via des réactions organiques contrôlées en plusieurs -étapes avec des paramètres de cristallisation précis pour garantir la forme polymorphe à l'état solide et les dimensions des particules requises pour la fabrication de doses orales solides.
Spécifications chimiques et physiques
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Paramètre |
Spécification |
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Nom chimique |
Composé d'acide éthanesulfonique avec du méthyle 3-({[4-(N-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)acétamido)phényl]amino}(6-méthoxy-2-méthylindol-3-yl)méthylidène)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate |
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Numéro CAS |
656247-18-6 (Esylate) / 287930-75-0 (Base libre) |
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Formule moléculaire |
C31H33N5O4 · C2H6O4S |
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Poids moléculaire |
649,76 g/mole |
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Apparence physique |
Poudre cristalline jaune vif à jaune |
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Solubilité |
Pratiquement insoluble dans l'eau ; légèrement soluble dans le méthanol; soluble dans le diméthylsulfoxyde |
Paramètres de qualité et analytiques
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Paramètre |
Critères / Méthode d'acceptation |
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Dosage (base séchée) |
98,5 % à 101,5 % (chromatographie liquide haute-performance) |
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Identité |
Confirmé par l'absorption infrarouge et le temps de rétention HPLC |
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Perte au séchage |
Inférieur ou égal à 0,5 % (105 degrés, analyse gravimétrique) |
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Résidus à l'allumage |
Inférieur ou égal à 0,1 % (Test de cendres sulfatées) |
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Métaux lourds |
Inférieur ou égal à 10 ppm (spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif) |
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Impureté individuelle spécifiée |
Inférieur ou égal à 0,10 % (Gradient HPLC) |
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Impuretés totales |
Inférieur ou égal à 0,5% (Gradient HPLC) |
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Solvants résiduels |
Éthanol Inférieur ou égal à 5 000 ppm, Dichlorométhane Inférieur ou égal à 600 ppm, Acétate d'éthyle Inférieur ou égal à 5 000 ppm (Chromatographie en phase gazeuse Headspace) |
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Distribution granulométrique |
D(0,5) : 5 µm à 15 µm ; d(0,9) : Inférieur ou égal à 30 µm (Diffraction Laser) |
Normes de fabrication et de transformation
Voie de synthèse :Synthèse organique convergente en plusieurs étapes-à l'aide de systèmes de réacteurs spécialisés avec surveillance chromatographique continue-du processus.
Processus de purification :Cristallisation fractionnée en plusieurs -étapes et lavage ciblé au solvant, conçus pour isoler les fractions actives et éliminer les intermédiaires-liés au processus.
Contrôles des installations :Isolation finale, micronisation et emballage exécutés dans des environnements de salle blanche ISO classe 8 en utilisant une technologie d'isolation par barrière localisée.
Échelle de production :Capacités de fabrication commerciale structurées pour une production annuelle continue de plusieurs-kilogrammes à tonnes métriques selon des paramètres de processus entièrement validés.
Documentation et assistance réglementaires
Fichier maître des médicaments :Documentation complète de type II maintenue pour prendre en charge les soumissions réglementaires mondiales et les enregistrements de produits pharmaceutiques.
Certification analytique :Certificat d'analyse complet fourni avec chaque lot de production commerciale.
Fiche de données de sécurité :Identification complète des dangers, directives de manipulation et documentation toxicologique alignées sur les normes internationales.
Profils de stabilité :Ensembles de données de stabilité-en temps réel (25 degrés/60 % HR) et accélérées (40 degrés/75 % RH) disponibles pour l'évaluation technique.
Emballage et stockage
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Emballage primaire |
Sachets double-en polyéthylène de qualité pharmaceutique-basse-densité, thermoscellés-sous pression positive d'azote. |
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Emballage secondaire |
Fûts rigides en polyéthylène haute densité-équipés de scellés de sécurité-inviolables. |
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Contrôle de l'humidité |
Sachets déshydratants de gel de silice-de qualité alimentaire positionnés entre les couches d'emballage. |
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Poids net standard |
Configurations de 1 kg, 5 kg et 25 kg par conteneur. |
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Conditions de stockage |
Conserver dans des récipients hermétiquement fermés, à l'abri de la lumière et de l'humidité, à température ambiante contrôlée entre 15 et 25 degrés. |
Applications pharmaceutiques
Fibrose pulmonaire idiopathique :Ingrédient pharmaceutique actif utilisé dans les formulations de capsules orales conçues pour ralentir le déclin de la fonction pulmonaire grâce à l'inhibition de la prolifération des fibroblastes.
Thérapeutique oncologique :Incorporé dans des schémas thérapeutiques combinés ciblant l'angiogenèse tumorale et la prolifération cellulaire dans des types histologiques spécifiques.
Maladie pulmonaire interstitielle :Appliqué dans la fabrication spécialisée de doses orales solides visant à réduire le déclin progressif de la capacité vitale forcée.
Recherche préclinique :Utilisé comme étalon de référence analytique et matière première dans les recherches sur les mécanismes d'inhibition de la cascade de kinases et de remodelage tissulaire.
FAQ
Q : Quelle documentation réglementaire est fournie pour soutenir le dépôt d’un médicament générique ?
R : Un dossier principal de médicament (DMF) complet préparé au format Common Technical Document (CTD) est disponible, contenant des données complètes sur la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC), les méthodes d'analyse et les profils d'impuretés.
Q : Comment la cohérence des lots-à-et la stabilité polymorphe sont-elles garanties ?
R : La fabrication suit un protocole de cristallisation validé utilisant des gradients de température standardisés et des vitesses d'agitation automatisées, garantissant une distribution granulométrique uniforme et une forme polymorphe stable unique confirmée par diffraction des rayons X-sur poudre (XRPD).
Q : Quels sont les protocoles standard d’expédition et de contrôle de la température pour les quantités commerciales ?
R : Les envois sont emballés sur demande dans des conteneurs résistants à la lumière-résistants à l'humidité-avec des dispositifs de surveillance continue de la température, garantissant que les directives de stockage (2 degrés à 8 degrés) sont respectées tout au long du transport.
Q : Des profils de distribution granulométrique (PSD) personnalisés sont-ils disponibles pour la compression directe ?
R : Oui, les paramètres de micronisation et de broyage spécialisé peuvent être ajustés au cours de l'étape de traitement final pour répondre aux exigences spécifiques de distribution granulométrique pour la compression directe ou le remplissage de capsules spécialisées.
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